哮喘急性发作通常由呼吸道感染引起，但导致某些儿童反复感染和急性发作的宿主因素仍不完全清楚。因此，目前的治疗选择和预防措施是不充分的，需要提高对潜在病理生物学的理解。

尽管全基因组关联研究（GWAS）已经确定了几个常见的和低频易感突变，但这些仅解释了个体之间观察到的疾病差异的一小部分，这种现象称为“遗传力缺失”。遗传力缺失的一个潜在原因是哮喘的异质性，这是一种综合征，被认为代表具有不同临床特征的疾病的几种功能亚型，例如发病年龄和严重程度。关于遗传力缺失的另一个可能的解释是遗传变异之间的相互作用，即所谓的异位显性。

基于此，来自哥本哈根大学与Herlev和Gentofte医院的研究人员通过一项专注于编码基因变异的大规模全基因组关联研究来提高对早期儿童哮喘严重恶化的理解。研究人员研究了两个丹麦研究组的基因数据，共计受试者，其中例在出生后6年内至少有过一次因哮喘而急性住院的经历。研究人员进一步阐述了FUT2和ABO基因的功能变异之间生物学上的相互作用。通过前瞻性临床研究，结合急性呼吸道疾病的感染诱因，探索潜在的机制。

最新研究结果已于近日发表在了NatureCommunications杂志上。

研究内容与结果

一、FUT2区作为儿童早期哮喘易感性位点的鉴定

COPSACsevere研究包括名因哮喘住院两次以上的儿童和名对照组，而iPSYCH研究包括名因哮喘住院至少一次的儿童和60,名对照组。分析结果显示，9个位点超过全基因组显著性阈值。其中，第19号染色体上FUT2/MAMSTR的SNP位点rs是一个与哮喘相关的新位点。

随后，rs在COPSAC出生队列(COPSAC和COPSAC合并)和英国生物库数据集中被验证其与6岁前哮喘之间存在关联。

基于从COPSAC队列（名儿童）获得的鼻上皮细胞（NECs）基因表达数据，研究人员检测了FUT2/MAMSTRSNP位点rs的表达数量性状位点（eQTL）信号。该SNP是FUT2的强eQTL。

图1.9号染色体上FUT2/MAMSTR的SNP位点rs的区域图

二、FUT2-ABO异位显性效应增加了儿童早期哮喘的风险

基于FUT2在上皮表面（包括气道上皮）分泌A和B抗原的已知生物学功能，研究人员寻找9号染色体上ABO位点与儿童哮喘严重加重之间的联系。研究发现，ABO内含子区域的SNP位点rs，显示出中等程度的关联信号。ABOSNPrs与移码/删除多态性rs几乎处于完全LD（连锁不平衡），rs主要（T）等位基因与编码O抗原的rs缺失相关。rs次要（C）等位基因与儿童哮喘的风险增加相关，这表明具有A，B或AB血型的个体有较高的儿童哮喘风险。

在发现队列阶段对FUT2-ABO相互作用的影响进行了荟萃分析，显示出显著的相互作用，这是两个发现研究之间异质性的重要证据。功能性FUT2SNP的相互作用信号最强，说明相互作用信号可能是由SNP驱动的。

通过将COPSACsevere队列中的病例按住院的严重程度进行分层，进一步证明了表型特异性对检测这种相互作用的重要性。虽然在只有两次住院的儿童之间没有可检测到的相互作用，但这种相互作用在疾病较严重的层次上变得明显，在6次或6次以上住院的儿童中，这种相互作用信号最强。

随后，研究人员在多个队列的重复试验中验证了上述结论，即：FUT2-ABO异位显性增加了儿童早期哮喘的风险。

图2.FUT2-ABO风险评分对儿童哮喘预估风险影响的Kaplan-Meier曲线

三、FUT2-ABO基因异位显性效应增加了肺炎链球菌呼吸道疾病的风险

病毒和细菌感染是急性哮喘症状的主要诱因，而气道上皮中的血型抗原被认为在多种感染因子的易感性中起重要作用。因此，研究人员调查了FUT2-ABO基因变异是否与特定细菌或病毒诱发急性呼吸道疾病的风险增加有关。

研究人员发现，FUT2-ABO联合风险评分与检测到肺炎链球菌的急性呼吸道疾病风险显著相关，但与检测到的任何其他细菌和病毒无关。

最后研究人员发现，FUT2-ABO风险评分和肺炎链球菌检测之间与上呼吸道（感冒）症状持续时间相关的显著交互作用。FUT2-ABO高风险与肺炎链球菌呼吸系统疾病症状加重相关。

研究结果表明，FUT2-ABO基因异位显性增加了肺炎链球菌呼吸道疾病的风险。

图3.FUT2-ABO风险评分对肺炎链球菌和非肺炎链球菌呼吸系统疾病的影响。

总结

该研究确定第19号染色体上FUT2/MAMSTR的SNP位点rs是一个与哮喘相关的新位点。

FUT2和ABO变异以及两者之间的异位显性效应是增加儿童早期哮喘风险的遗传机制，并与肺炎链球菌感染有关。

这是少数几个在哮喘或其他复杂疾病中异位显性效应的例子之一，研究数据表明表型特异性可能是揭示这种效应的关键。

参考文献：

AhluwaliaTS,EliasenAU,SevelstedA,etal.FUT2-ABOepistasisincreasestheriskofearlychildhoodasthmaandStreptococcuspneumoniaerespiratoryillnesses.NatCommun.;11(1):.PublishedDec16.doi:10./s---6